Rimegepant - патенттелген ауыз арқылы ыдырайтын таблетка технологиясын қолданатын әлемдегі жалғыз CGRP рецепторларының антагонисті және жедел мигрень ұстамаларын емдеу және алдын алу үшін қолданыла алатын әлемдегі алғашқы дәрі.
2020 жылдың 27 ақпанында АҚШ Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) Nurtec® ODT сауда белгісімен ремдесивир паникол сульфаты таблеткаларын сатуды мақұлдады.
Бүгінгі күнге дейін белсенді фармацевтикалық ингредиент ремепиридке әкелетін негізгі синтетикалық жолдар - бастапқы өндіруші Bristol-Myers Squibb ашқан екі жол, олар (6S,9R)-6-(2,3-дифторфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-9-[[триизопропилсилил]окси]-5H- қолданады.бастапқы материал ретінде циклогептатриенепиридин-5-он (1-қосылыс).
1-бағыт: Ремегапан алты сатылы реакция арқылы дайындалады, оған басқалармен қатар: кетон тобын натрий борогидридімен тотықсыздандыру, гидроксил тобын трифенилфосфинмен және N-хлорсукцинимидпен хлорлау, хлор атомын натрий азидімен алмастыру, тетрабутиламмоний фторидімен дескремнийлеу, азид тобын триметилфосфинмен байланыстыру және тотықсыздандыру кіреді. Бағыт төменде көрсетілген (3-сурет):
2-бағыт: 1-қосылыстың бастапқы материалы ретінде пайдаланылуы арқылы ремепам үш сатыда синтезделеді (тетраизопропоксититанның, алюминий оксидінің және палладийдің көміртегіге бір сатылы реакциясы арқылы негізгі аралық 2a алу, негізгі аралық 2b алу үшін қорғаныстан айыру және қосылу). Жол төменде көрсетілген (4-сурет):
Құрылымдық формуладан көрініп тұрғандай, белсенді фармацевтикалық ингредиент Ремегапан молекуласында үш хиральды орталық бар. Циклогептанның 5-орнында хиральды амин жасау белсенді фармацевтикалық ингредиент өндірісін кеңейту үшін айтарлықтай қиындық тудырады. Әрі қарайғы зерттеулер негізгі аралық өнімдер 2a/2b синтездеу процесін жақсартуға бағытталады.
CN114957247A патентінде 2a/2b негізгі аралық өнімдерді дайындау әдісі сипатталған: 3a қосылысын бастапқы материал ретінде пайдалану арқылы 3b қосылысын қалыптастыру үшін Льюис реагенті арқылы стереоселективті сақина ашу реакциясы жүреді, содан кейін ол Suzuki реакциясына, силанизациядан қорғауға, алмастыруға және қорғаныстан шығаруға ұшырайды, бұл негізгі аралық 2b өнімін шамамен 54% жалпы өнімділікпен қамтамасыз етеді. Әдіс төменде көрсетілген (5-сурет):
CN116768938A патентінде негізгі аралық 2a дайындау әдісі сипатталған: карбонилді қосылысты (4a) бастапқы материал ретінде пайдаланып, аралық 1 тотықсыздандыру, TIPS қорғанысы және 2,3-дифторбромобензолмен реакция арқылы дайындалады. аралық 1 FeⅡ/EDTA кешен түзуші катализатордың әсерінен асимметриялық тотықсыздандыру-аминдеу реакциясына түседі, содан кейін негізгі аралық 2a алу үшін 20% сулы аммиакпен аммонолизге ұшырайды (6a-сурет).
Басқа әдебиетте (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), негізгі аралық 2b дайындау әдісі сипатталған: 2 қосылысын шикізат ретінде пайдаланып, негізгі аралық 2b AlⅢ/EDTA катализі арқылы алынады. Әдіс келесідей (6b-сурет):
CN116640811A/CN116083385A патенттері 2a/2b негізгі аралық өнімдерін дайындау әдісін сипаттайды: 1/2 қосылысын бастапқы материал ретінде пайдалана отырып, 2a/2b негізгі хиральды аралық өнімдері бір сатылы трансаминаза реакциясы арқылы тікелей түзіледі. Бұл процесс қысқа синтетикалық қадамға ие ғана емес, сонымен қатар 2a/2b негізгі аралық өнімдерінің хиральды селективтілігі мен өнімділігін айтарлықтай жақсартады. Сонымен қатар, дайындау әдісі жұмсақ реакция жағдайларымен және өнеркәсіптік өндіріс талаптарына сай келетін қауіпсіз өңдеуден кейінгі операциялармен сипатталады (7-сурет).
Хиральды спирт қосылысы 4b негізгі хиральды амин аралық өнімдері 2a/2b-нің ізашары болып табылады. Қазіргі уақытта жалпыға қолжетімді синтетикалық жолдар екі санатқа бөлінеді: химиялық және хемоферменттік.
Әдебиеттерде (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), бастапқы зерттеуді жүргізген компания 4b-ны асимметриялық тотықсыздану арқылы синтездеу жолын сипаттады: диметил 2,3-пиридиндикарбоксилат (5a) бастапқы материал ретінде қолданылып, аралық 4a Дикман циклденуі және декарбоксилдену реакциясы арқылы алынды, содан кейін хиральды спирт қосылысы 100% және ee≥99,9% конверсиясы бар Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ металл катализаторын пайдаланып асимметриялық тотықсыздану арқылы синтезделді (8-сурет).
Бастапқыда зерттеу компаниясы CN102066358B патентінде дикетон қосылысының (4a) ферментативті әдіспен 4b-ге дейін тотықсыздандырылғанын айтқан, бірақ реакция туралы нақты ақпаратты ашпаған; кейінірек әдебиетте (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) кетон редуктазасы ES-KRED-119 катализі кезінде дикетон қосылысының 81% реакция өнімділігімен және 99,2% ee мәнімен 4b-ге дейін тотықсыздандырылғаны туралы хабарланған (9-сурет).
Жоғарыда аталған ферментативті әдісте қолданылған кетон редуктазасы ES-KRED-119 Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd компаниясынан сатып алынды. Shangke Biopharmaceutical компаниясы CN202410502187.9 патенті бойынша ферментті өзгертті, ал субстрат концентрациясы 100 г/л жетуі мүмкін.
Ферментативті асимметриялық тотықсыздану хиральды спирт қосылыстарын синтездеудің өнеркәсіптік талаптарына жақсырақ сәйкес келеді (4b). Кейінгі зерттеулер катализаторларды жақсартуға немесе кетон редуктазаларын скринингтеу мен оңтайландыруға бағытталған, олар мұнда егжей-тегжейлі талқыланбайды.
[2] ЛИХИ ДЭВИД К., ФАНГ Й., ЧАН КОЛЛИН және т.б. CGRP рецепторларының антагонисті циклогептапиридинді алу әдісі: АҚШ 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Руан Шивень, Ян Гунчао, Чжан Вэй және т.б. Римегепант пен оның аралық өнімдерін алудың синтетикалық әдістері: Қытай, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] Хе Лингюнь, Чен Бинхуэй, Юй Ян. Темір катализаторын және римексамның аралық өнімін дайындау әдісі: Қытай, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Лин Вэйкан. CGRP рецепторларының антагонисті Ремегапанның фторланған хиральды бөлігін асимметриялық каталитикалық аминдеу әдісі арқылы синтездеу технологиясы бойынша алдын ала зерттеу [J]. Чжэцзян химия өнеркәсібі, 2022, 53(8):13-18.
[6] Хэ Линюн, Чен Бинхуэй, Ю Ян. Rimexam intermediate дайындау әдісі: Қытай, 116640811A[P]. 25.08.2023 ж.
[8] Ма Юлей, Цзяо Сюэчэн, Ван Цзуцян және т.б. Модификацияланған трансаминазаны қолдана отырып, негізгі полимерлік аралық өнімдердің жоғары тиімді синтезі [J]. Органикалық процестерді зерттеу және әзірлеу, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] Дэвид К. Лихи, Ю Фан, Лопа В. Десай және т.б. CGRP антагонистерінің тиімді және масштабталатын энантиоселективті синтезі [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Ескерту: Бұл мақала Yaozhi.com сайтынан көшірілген. Суреттер мен мәтін түпнұсқа авторлардың авторлық құқығымен қорғалған. Бұл көшіру тек ақпараттық мақсатта берілген және осы платформаның көзқарасын көрсетпейді. Егер сізде мазмұнға, авторлық құқыққа немесе басқа мәселелерге қатысты сұрақтарыңыз болса, осы платформада хабарлама қалдырыңыз, біз оны мүмкіндігінше тезірек қарастырамыз.
Авторлық құқық © 2009-2026 YAOZH.COM. Барлық құқықтар қорғалған. Индустрия және ақпараттық технологиялар министрлігінің тіркеу нөмірі: ICP10200070-3
Интернет арқылы қосылған құнды телекоммуникациялық қызметтерді көрсетуге лицензия нөмірі: YuB2-20120028. Интернет арқылы дәрілік заттар туралы ақпарат беруге біліктілік сертификаты: (Yu)-Commercial-2021-0017
Yaozhi веб-сайттары: Yaozhi.com | Yaozhi жаңалықтары | Яожи дәріс залы | Yaozhi Media | Yaozhi деректері | Компанияның біліктілігі | Бізбен хабарласыңы
Авторлық құқық © 2009-2026 YAOZH.COM. Барлық құқықтар қорғалған. Индустрия және ақпараттық технологиялар министрлігінің тіркеу нөмірі: ICP10200070-3
Жарияланған уақыты: 2026 жылғы 23 қаңтар